祖母去世后，凯瑟琳改由姑妈克拉丽莎照顾，她已经嫁给了腓力•斯特罗兹为妻。她的性格与哥哥截然不同，豪爽勇敢，很有能力，利奥十世谈起她时曾说：“如果克拉丽莎是洛伦佐，洛伦佐是克拉丽莎，那么对美第奇家族该多好啊。”

克拉丽莎念念不忘美第奇家族的荣誉，一心想把侄女教育成为伟大女性，从凯瑟琳蹒跚学步起，便对她进行了严格的教育。而凯瑟琳呢，性格活泼好动，对这种教育很不适应。后来人们观察到，凯瑟琳的性格与她的曾祖父“高贵的”洛伦佐非常相似，同样机智狡黠，善于察颜观色，凯瑟琳从这个时候起，便会用这一套来对付姑妈。

与凯瑟琳同住在克拉丽莎家的，是那两名私生子，一个是凯瑟琳的异母哥哥亚历山德罗，一个是两人的堂叔伊波利托，这两人年龄相仿，都比凯瑟琳大七岁，伊波利托稍大些。这两人是凯瑟琳最近的亲人，也是她童年的玩伴，可她并不喜欢哥哥亚历山德罗，与伊波利托倒是更亲近些。后来她的另一位叔祖当上教皇，这就是克雷芒七世，凯瑟琳继续在罗马生活着。

到了1527年，凯瑟琳快八岁时，罗马的形势动荡，住在罗马已经不安全了，一天，科尔托纳红衣主教来了，把她塞进马车，送回佛罗伦萨。

凯瑟琳走得很是时候，不久之后，克莱芒与法国联盟的策略为罗马召来一场大劫，1527年5月6日，西班牙军队攻入罗马。

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