以天皇为首的朝廷在倒幕过程中的重要作用，给大久保利通以很深的印象。他坚信为了日后能够领导国家，天皇必须首先“一新”朝廷之旧弊，为此就必须使天皇与象征旧弊的京都割断联系，创造适应新时代的天皇性格。明治政府成立后的迁都、改元等都反映了他这种思想。

明治政府在彻底消灭幕府势力后，大久保利通先担任新政府的参议，又任大藏卿。岩仓具视使团出访欧美，大久保利通亦随行。在巡访中，普鲁士的“铁血宰相”俾斯麦给大久保利通以最深印象，他认为日本想富强只有象俾斯麦一般行事。

正当大久保利通在欧美访问的时候，国内以西乡隆盛为首的留守政府主张侵略朝鲜，以转移士族对政府的不满。大久保利通得到这个消息立即回国，对于“征韩”问题，大久保利通绝不是一个和平主义者。他只是感到日本尚不具备外征的条件，当务之急是抓紧学习西方，大力推行“殖产兴业”政策，加速日本资本主义工业化的步伐。于是大久保利通和岩仓具视结合起来，施展政治手腕，击败以西乡隆盛为首的征韩派，把他们赶出中央。这场政治斗争，史称“明治六年十月政变”。从此以后，以三条实美为太政大臣、岩仓具视为右大臣、大久保利通为内务卿的**政治体制成立了。

明治六年内务省正式成立，大久保利通以参议兼任内务省内务卿。他把劝业、警保、户籍、驿递（即邮政）、土木、地理六个部门和测量司的大权都集中到自己手里。大久保利通所管辖的范围涉及到“殖产兴业”的各个方面。他在担任内务卿期间，创建了明治政府的行政组织，即包括外务、内务、大藏、陆军、海军、文部、教部、工部、司法、宫内十个省的中央官僚机构。于是以大久保利通领导的内务省为中心，同大隈重信控制的大藏省、伊藤博文的工部省在日本形成了推行殖产兴业政策的三位一体的领导体制。

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